Los directores generales Holzherr y Bierhoff se marcharán en 2022. Si bien Charlotte ahora comienza la temporada 2022, los debuts de St. Louis y Sacramento se pospusieron inicialmente hasta 2023. Con Charlotte, St. Louis y Sacramento, tres de las cuatro nuevas ubicaciones están iniciando las operaciones de la liga sólo con un año de retraso. Además de nuevas ampliaciones, nuevas asociaciones con los medios y la construcción de nuevos estadios, en la MLS había más futbolistas internacionales que ver. La MLS también limitó el tiempo de juego a exactamente 90 minutos, por lo que en los estadios había un reloj que contaba el tiempo hacia atrás. El club es considerado el "eterno segundo", porque durante muchos años fue uno de los clubes más fuertes de la segunda división o de la liga regional y nunca, excepto cuando estuvo en la Gauliga Niederrhein a principios de los años veinte y entre 1931 y 1933: da el salto a primera clase. Durante este tiempo se sumó el primer equipo canadiense, el Toronto FC. Cuando durante 16 jornadas seguidas no se pudo ganar ningún partido a lo largo de la temporada y el equipo cayó al último lugar de la tabla, el FCK se separó del entrenador Marco Kurz y del segundo entrenador Günther Gorenzel.
En 2006, los San Jose Earthquakes se trasladaron a Houston (Texas) porque no se podía construir un nuevo estadio en San José. En 2008 los San José Earthquakes regresaron como una nueva franquicia. La franquicia de Montreal se convirtió en el tercer equipo de Canadá en unirse al juego en 2012. El segundo equipo del KSV Hessen Kassel superó la fase de ascenso. En 2010, el Philadelphia Union se convirtió en el equipo número 16 en empezar a jugar. En aquel momento era considerado el talento del siglo en el fútbol americano. En una repetición de la final del año anterior, se enfrentaron nuevamente en el Estadio Santiago Bernabéu al rival de la ciudad, el Real Madrid, que luego fue derrotado por 3-2, lo que significó que los rojiblancos ganaron su segunda Copa del Generalísimo consecutiva. Sin embargo, fue una buena temporada ya que ganaron la Copa del Rey y terminaron en un buen segundo puesto en el campeonato. En octubre de 2014, la División Mayor del Fútbol Profesional Colombiano decidió aumentar la primera división a 20 equipos, al mismo tiempo que reducía la segunda división a 16 equipos.
El 27 de octubre de 2014 se anunció que CD Chivas USA cesaba sus operaciones. Las Chivas actuaron como club de cooperación con el Club Deportivo Guadalajara de primera división mexicana. Con motivo de los dos partidos por el tercer puesto contra el SK Rapid Viena, la prensa berlinesa habló de los muchachos del Waldhof debido a la corta edad de muchos jugadores del SV, término que acompaña al club hasta el día de hoy. Cada año, según el principio de rotación, a uno de los tres campeones de las temporadas restantes se le asigna la tercera plaza de ascenso permanente, mientras que los dos campeones restantes deben jugar por la última plaza. Las dos penínsulas de Baja California, en el extremo occidental, y Yucatán, en el extremo oriente del país, han sido tradicionalmente zonas futbolísticas completamente olvidadas. En enero de 2002, los dos equipos Tampa Bay Mutiny y Miami Fusion fueron retirados de la MLS por motivos económicos y cesaron sus operaciones de franquicia. Otra franquicia de la MLS fue otorgada al FC Cincinnati en mayo de 2018. En 2006, el fabricante austriaco de bebidas energéticas Red Bull se hizo cargo de la franquicia Metro Stars y la rebautizó como New York Red Bulls.
Actualmente, la liga está formada por 18 propietarios de las 20 franquicias. Al fichar a David Beckham, la liga pudo alcanzar una mayor popularidad nacional e internacional. El primer jugador fichado de esta forma fue el entonces internacional inglés David Beckham. El 70 veces internacional búlgaro disputó 214 partidos de liga con el TSV 1860. Khedira también afirmó que se había "subestimado" el tema del escándalo que rodea a los jugadores nacionales turcos Mesut Özil e Ilkay Gündoğan, quienes se reunieron en mayo con el presidente turco, Recep Tayyip Erdoğan, antes del Mundial y se tomaron una foto con él. Garber anunció el 18 de mayo de 2023. Después de los crecientes problemas financieros, el anterior comisionado Doug Logan, el máximo responsable de la MLS, fue reemplazado por el entrenador de la NFL, Don Garber, en 1999. El fútbol también ayudó al régimen represivo clerical-fascista del dictador Salazar, que había estado en el poder desde 1932 y que estaba cada vez más aislado debido a las guerras coloniales portuguesas y sus políticas retrógradas, a lograr una mayor estabilidad interna y reputación externa. Antes de la temporada 2001, todos los propietarios de franquicias acordaron congelar los presupuestos y no fichar nuevos jugadores caros. Debido a la pandemia de corona, la MLS anunció el 17 de julio de 2020 que posponía la entrada de tres nuevas franquicias.